PAT（过程分析技术）在原料药结晶工艺中的实时质量监控应用

李纪胜 （ 河南优凯制药有限公司 ）

乔 坤 （ 河南优凯制药有限公司 ）

Abstract

本文系统阐述了过程分析技术（PAT）在原料药结晶工艺中实现实时质量监控的完整技术路径与工业 化实践。基于质量源于设计（QbD）理念，研究聚焦三大核心维度，解析近红外光谱（NIRS）的氢键敏感特性在 溶剂化物监测中的应用，阐明拉曼光谱的晶格振动指纹识别对多晶型转化的实时判别机制，揭示聚焦光束反射测量 （FBRM）的弦长分布模型与晶体团聚行为的量化关联。提出"传感器集群-化学计量学模型-闭环控制"的三级架构， 通过偏最小二乘回归（PLSR）建立光谱特征与关键质量属性（CQAs）的动态映射关系，实现晶习的在线分类（长径 比 > 3时触发搅拌速率调整），粒径分布（PSD）的SD值控制在±5μm区间，亚稳态晶型含量预警（阈值灵敏度达0.3% w/w）。以头孢类抗生素结晶为例，PAT系统使批次间溶媒残留降低42%（从2300ppm至1300ppm），结晶收率提升 18%，OOS事件发生率从12%降至1.5%。研究证实PAT技术通过物质状态的空间分辨率（NIRS：50μm级）和时间分辨 率（拉曼：30s/次）双重保障，为符合ICH Q7规范提供可追溯的数字化解决方案。

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